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來源：學術經緯

今天，頂尖學術期刊《自然》在線發表了一項關于癌癥的重要發現。斯坦福大學（Stanford University）與加州大學圣地亞哥分校（UCSD）的一支聯合團隊指出，一類奇怪的DNA，可能是癌癥難治的關鍵。

相信我們的讀者朋友們都知道DNA的名字。作為遺傳信息的載體，DNA上編碼了生命的藍圖。在一個典型的人類細胞里，都有23對由DNA和蛋白質組成的染色體，它們的平均大小雖然只有6微米，只能在顯微鏡下看到它們的模樣。但如果把一個細胞里的DNA拉直，頭尾相連，那么總長度就可以接近2米！而如果把人體內所有細胞里的DNA拼接在一起，總長度更是太陽系直徑的兩倍！

而生命的精妙之處則在于，雖然DNA里有著如此浩瀚的遺傳信息，每一條基因的表達，卻都受到了精確的調控。在人類和其他真核生物里，通常情況下，DNA都會緊緊纏繞在一種叫做“組蛋白八聚體”的結構上。等到需要使用某段DNA的遺傳信息時，這些緊緊纏繞的DNA才會松開。從某種程度上講，這有點類似我們古代的“竹簡”。平時它都被折疊起來，只有在被閱讀時才會被展開。

圖片來源：vlasta2， bluefootedbooby on flickr.com [CC BY 2.0 （https：//creativecommons.org/licenses/by/2.0）]

但科學家們發現，癌細胞里的DNA，看起來有些不一樣。

2014年，發表在《科學》雜志上的一篇論文發現，癌細胞里存在一種叫做“染色體外DNA”（extrachromosomal DNA，縮寫是ecDNA）的特殊DNA。顧名思義，它并不像傳統的DNA那樣被壓縮在染色體中。而且，這種DNA能讓癌細胞發生快速變異，與癌癥治療的耐藥性有關。2017年，在《自然》雜志上，研究人員們又發現，帶有致癌基因的ecDNA，其出現的頻率要比預期高出非常多！在健康的人類細胞里，幾乎看不到它們的痕跡。而在將近一半的人類癌癥里，都可以觀察到ecDNA。

而在這項研究里，利用超結構成像技術、光學測繪、以及全基因組測序分析，科學家們對ecDNA有了進一步的認識。

▲使用掃描電子顯微鏡，我們在癌細胞里看到了染色體DNA（藍色箭頭）和ecDNA（橙色箭頭）（圖片來源：Image courtesy of Paul Mischel， UC San Diego）

具體來看，科學家們指出，ecDNA是一種特殊的環狀結構，看起來有點像細菌里的質粒DNA。而結構上的分析則表明，這類獨立于染色體存在的環狀DNA，在表達上并不怎么受限，而是很容易就啟動轉錄和表達的程序。不幸的是，在這些DNA上，往往都是一些致癌基因。因此，癌細胞能夠熟練地使用ecDNA，啟動大量致癌基因，幫助它們快速生長，并對環境快速做出反應，產生耐藥性。

更可怕的是，當癌細胞發生分裂時，這些ecDNA并不像染色體那樣，會被平均分配。相反，一個子細胞里，可能獲得大量的ecDNA，而它上頭可能全是致癌的基因。這樣的細胞也會更具危害。2017年，頂級醫學期刊《新英格蘭醫學雜志》上的一項研究也證實，在非小細胞肺癌患者中，癌細胞的突變數量是多是少，并不會影響患者的預后。相反，基因拷貝數變化越多的患者，癌癥就越難治，他們的預后也就越差。

圖片來源：參考資料[4]

“這是一個顛覆性的發現。癌細胞ecDNA與普通DNA的形狀不一樣，這個發現有非常重要的潛在價值。它不但能幫助我們理解癌癥的生物學，也會對臨床帶來影響，”本研究的通訊作者之一Paul S。 Mischel教授說道：“通過表明ecDNA是一種環狀結構，并且揭露它的表觀遺傳學結構，我們發現了非常重要的信息。它讓我們更好地了解癌細胞里已遭破壞的基因組和表觀遺傳學組，為其3D結構帶來了新的洞見。這在結構基礎上讓我們理解為何一些特定的癌細胞如此具有侵襲性。”

總結來看，過去的科學家們往往專注于哪些基因與癌癥相關。現在我們知道，這些基因的位置也同樣重要。值得一提的是，就在2個月前，一家名為Boundless Bio的生物技術公司獲得了4600萬美元的融資，想要抑制癌細胞內ecDNA的產生和代謝，其共同創始人Howard Y。 Chang教授也是這項《自然》研究的通訊作者之一。在融資的新聞稿中，他們信心滿滿地指出，靶向ecDNA的創新療法將會是化療、靶向療法、免疫療法后，癌癥治療的第四次革命。他們能否兌現諾言？讓我們拭目以待。