二甲雙胍能減肥，早就不是什么秘密了。
但是，你知道二甲雙胍為什么能減肥嗎？
服用過二甲雙胍的讀者可能會說，“吃完二甲雙胍，好像不太想吃飯了。”
確實如此，之前已經有一些研究觀察到，二甲雙胍似乎會影響服用者的食欲[1]。
但是，二甲雙胍究竟是如何讓我們不想吃飯，進而達到減重目的的。目前還鮮為人知。
今天，來自加拿大的世界著名學府——麥克馬斯特大學——的研究團隊，在《自然·代謝》上發表重要研究論文[2]，終于揭開了二甲雙胍減重的神秘面紗。
原來，二甲雙胍的減肥效果并不是降糖帶來的意外“副作用”，而是二甲雙胍直接起了作用。研究人員發現，二甲雙胍會誘導肝細胞表達并分泌“厭食激素”生長分化因子15（GDF15），導致血液中GDF15水平升高，進而調節大腦特定區域，抑制攝入高脂飲食的欲望
本研究的通訊作者是Gregory R。 Steinberg教授，Emily A。 Day和Rebecca J。 Ford是并列第一作者。
▲左到右：Hertzel Gerstein，Emily Day，Gregory Steinberg（圖源：McMaster University）
同期發表的評論性文章給予這個研究高度的評價，兩位德國科學家認為，這個研究將潛在的減肥藥二甲雙胍與GDF15這個神奇的蛋白聯系在一起，在食欲和體重的調控方面邁出了重要的一步[3]。
要知道，之前已經有大量的基礎研究表明，GDF15的高表達與長壽和心血管疾病風險降低有關[4]。這會不會是二甲雙胍在基礎研究中表現出類似效果[5]的原因呢？
二甲雙胍是使用最廣泛的藥物之一。而且這個藥物非常神奇，除了降糖之外，非常多的基礎研究發現，它還有潛在的減肥、抗癌、抗衰老、預防心血管疾病、治療脫發等功效。有些甚至從流行病學分析中看到實實在在的效果
以上那些神奇的功效，我就不再展開講了，感興趣的朋友，一會兒翻到文末，掃描二維碼，就可以在我們精心打磨的《醫學趨勢50講》里面看到。
好了，咱們言歸正傳
在上面提到的所有“意外”功效里面，最有潛力的是減肥。有太多的臨床研究觀察到了二甲雙胍的減肥效果[6-8]。而且奇怪的是，一些研究表明，二甲雙胍的減肥效果，不是通過增加能量的消耗實現的[9]，而是抑制了食欲[10]。
那二甲雙胍究竟是如何抑制食欲的呢？目前還無人知曉。
以上就是Steinberg教授團隊發起本研究的大背景。
那，如果想要搞清楚二甲雙胍抑制食欲的機制的話，從哪里下手比較好呢？
Day和Ford兩位一作，在導師的指導下選擇從肝臟開始。這里面有兩個原因，第一個是，把二甲雙胍吃進肚子里之后，全身各處，就數肝臟和腸道的濃度最高了[11]；第二個是，由于最近幾年關于肝因子調節代謝的研究比較受關注[12]
總之，這個研究，它就圍繞肝臟展開了。
▲論文首頁
有了研究對象，第一步操作就很簡單啊。給小鼠喂二甲雙胍，然后把肝摘下來
，看看二甲雙胍影響了哪些基因的表達。
有1403個基因的表達發生了變化。為了進一步縮小范圍，以及能找到有臨床價值的基因。他們又找來了一個人體研究隊列[13]，和小鼠的基因變化做個比照。
最后，他們盯上了有“厭食激素”之稱的GDF15。它在小鼠的肝臟組織中，表達水平飆升了80%。人體血液研究也發現GDF15在接受二甲雙胍治療之后上升，而且血液中GDF15的增加與體重減輕有關。
好在最近也有一些研究發現了GDF15與后腦的一個受體結合，實現抑制食欲減輕體重的目的[14]。而且，就在前不久，有研究發現GDF15確實在肝臟里面高表達[15]。
隨后，Day和Ford在肝細胞系中確認了二甲雙胍對GDF15表達的上調作用，證實肝細胞確實有合成并往細胞外分泌GDF15。而且，他們還確定，二甲雙胍是通過增加激活轉錄因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（CHOP；也稱為DDIT3）的表達，促進GDF15的表達和分泌。
有了上面那些數據，二甲雙胍減肥的分子通路基本算是摸清了，是時候在小鼠體內檢驗一下了。Day和Ford弄到了GDF15缺陷型小鼠，就是這些小鼠不會再表達GDF15了。
和GDF15基因還在的小鼠（野生型）相比，GDF15敲除小鼠在喝了二甲雙胍水之后，血液中的GDF15確實沒有上升，野生型小鼠的GDF15就升高了。不過，當給小鼠喂食普通飲食的時候，兩種小鼠的食量卻沒有差異。這就尷尬了……
不過，當研究人員把普通飲食換成高脂飲食的時候，他們期待的現象終于出現了。二甲雙胍能讓GDF15基因還在的小鼠少吃高脂飲食，但是沒有GDF15基因的小鼠，就不理二甲雙胍那一套了，吃的停不下來
▲普通飲食（bcd）與高脂飲食（fgh）之間的差異
對于這個結果，研究人員認為，二甲雙胍可以通過上調血液中GDF15的濃度，抑制小鼠對高脂飲食的食欲。而且GDF15與飲食之間可能有相互作用，需要進一步研究。
最終，Day和Ford還進一步評估了其他因素可能的影響。最終確定，二甲雙胍的減肥作用確實是通過GDF15抑制食欲引起的。而且，二甲雙胍對血液GDF15濃度的影響與劑量有關，其他的降糖藥沒有二甲雙胍這樣的作用機制。
據統計，目前圍繞二甲雙胍開展的臨床研究超過1500個，許多是與癌癥、心血管疾病，甚至是衰老相關。而我們前面也介紹過，血液中GDF15的水平與運動狀態[16]、癌癥、心血管疾病[12]、衰老有相關性。甚至它還是一個全因死亡率的預測指標[17]。
因此，GDF15在二甲雙胍治療過程中的作用值得更深入的研究。
總之，期待科學家們逐步揭開圍繞在二甲雙胍周圍的謎團，釋放潛藏在它身上的能量
